Зная физиологический механизм проведения возбуждения в нервно-мышечном синапсе легко представить возможные механизмы нарушений этого процесса.
− Блокада проведения возбуждения по нервному волокн. При нарушении морфологической (повреждение) или функциональной целости нервного волокна возбуждение не достигает пресинаптической мембраны и возбуждение синапсом не передается. Примером нарушения функциональной целости нервного волокна является действие местных анестетиков (новокаин и др.), при применении которых снижается или исчезает чувствительность и двигательная функция в зоне анестезии.
− Нарушение синтеза ацетилхолина. В нервно-мышечном синапсе токсин возбудителя ботулизма подавляет синтез ацетилхолина в пресинаптическом окончании, угнетая обратное поглощение холина из синаптической щели.
− Нарушения высвобождения медиатора. Уже давно было известно, что химическая синоптическая передача нарушается при значительном снижении внеклеточной концентрации Са 2+ . Этот эффект примерно пропорционален четвертой степени, следовательно, для высвобождения одного кванта медиатора требуется реакция четырех ионов Са с активатором на внутренней стороне пресинаптической мембраны. Однако действие активатора зависит, по-видимому, еще и от потенциала, т. е. даже при достаточно высокой внутриклеточной концентрации Са 2+ , синхронное высвобождение медиатора требует деполяризации мембраны. Можно предполагать, что она влияет на активатор примерно таким же образом, как и на молекулу ионного канала. Следовательно, пресинаптические активные зоны с их участками связывания пузырьков и мембранными белками («частицами») (рис. 8) должны представлять собой аппарат для быстрого регулирования экзоцитоза посредством деполяризации мембраны и повышения концентрации Са 2+ . Рост концентрации Са 2+ , возможно, влияет на сократительные элементы цитоскелета или инициирует фосфорилирование функциональных белков.
− При высоких частотах передачи импульсов через синапс (например, для нервно-мышечного синапса более 100 Гц) снижается эффективность синаптической передачи, что получило название «синаптическая депрессия» (пессимум Н.Е.Введенского) - блок проведения возбуждения в результате стойкой деполяризации постсинаптической мембраны мышечного волокна, поскольку механизмы инактивации ацетилхолина не успевают срабатывать (пессимальное торможение) . Синаптическая депрессия может развиться и при редкой, но длительной активации синапса. Ее механизм на пресинаптическом уровне связывают с истощением запаса медиатора в пресинаптическом окончании, которого по расчетам хватает на 10 000 синаптических передач и который может иссякнуть в течение нескольких минут. Другие механизмы депрессии связаны с накоплением высокой концентрации медиатора в синаптической щели вследствие того, что выброс медиатора в щель превышает возможности систем его разрушения и удаления. Высокий же уровень медиатора оказывает тормозящее влияние на секрецию его из пресинаптического окончания. Происходит также уменьшение чувствительности (десенситизация) рецепторов постсинаптической мембраны к медиатору. Механизм десенситизации может быть связан с фосфорилированием рецепторов постсинаптической мембраны, что в несколько раз снижает их сродство к медиатору. Другим механизмом десенситизации является эндоцитоз комплекса медиатор + рецептор внутрь клетки. Поглощенные рецепторы могут опять встраиваться в мембрану (при ослаблении стимула) или разрушаться в лизосомах. Эти процессы затрудняют развитие ПД в постсинаптической клетке и, следовательно, могут привести к блокаде синаптической передачи.
− Блокада синаптической передачи антагонистами ацетилхолина . Синаптические антагонисты − это некоторые молекулы, которые, связываясь с синаптическими рецепторами, не вызывают изменений проводимости, поскольку, занимая рецептор, они препятствуют действию медиаторов или их агонистов. (Агонисты − это вещества, способные связываться с рецептором и полностью заменять медиатор. К агонистам ацетилхолина в концевой пластинке относятся, например, карбамилхолин или суберилдихолин). Связывание антагонистов может быть обратимым: спустя определенный период времени антагонист отделится от рецептора. Такие вещества называют конкурентными антагонистами, так как они конкурируют с медиаторами и их агонистами за участки связывания. К этим веществам относятся кураре и курареподобные вещества (диплацин, тубокурарин и др.). Эти вещества являются конкурентными антагонистами ацетилхолина: обратимо связываются с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны и блокируют действие на нее ацетилхолина. Яд кураре (d-тубокурарин) давно известен в Южной Америке. Индейцы использовали его для отравления своих стрел. По мере повышения его концентрации он блокирует все больше рецепторов, и эффект ацетилхолина ослабляется из-за уменьшения доступных мест связывания. Под действием кураре потенциал концевой пластинки снижается и при достаточной дозе яда уже не может достичь порогового уровня, т.е. мышца парализуется. Кураре и аналогичные вещества часто используются в качестве мышечных релаксантов при наркозе. Разумеется, во время полного мышечного расслабления требуется искусственное дыхание.
Другую форму такого расслабления обеспечивает антагонист ацетилхолина с пролонгированным действием, вызывающий устойчивую деполяризацию концевой пластинки. Этот деполяризующий мышечный релаксант инактивирует Nа + -каналы в мембране мышечного волокна и в результате предотвращает его естественное возбуждение (сукцинилхолин, декаметоний).
− Действие антагонистов холинорецепторов, необратимо связывающихся с холинорецепторами. Необратимо связывает холинорецепторы и полностью блокирует передачу возбуждения через синапс полипептид из яда змей α-бунгаротоксин.
Таким образом, действуя на холинорецептор вещества могут блокировать рецептор путем необратимого связывания с ним (α-бунгаротоксин) или длительно вытеснять ацетилхолин (кураре и курареподобные вещества); инактивировать (стойко деполяризовать) рецептор (сукцинилхолин, декаметоний).
−Нарушение нервно-мышечной передачи под действием ингибиторов холинэстеразы. Значение фермента холинэстеразы для синаптической передачи в концевой пластинке хорошо заметно при его блокаде ингибиторами, Ряд веществ подавляют активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин в синаптической щели. Ингибиторы холинэстеразы используются в медицинской практике для устранения мышечного расслабления при наркозе (лечебные дозыпрозерина и эзерина), а также при заболеваниях типа миастении (см. ниже). При небольшой ее инактивации происходят умеренное накопление ацетилхолина и облегчение синаптической передачи. С другой стороны, известны отравления людей инсектицидами на основе этих ингибиторов. В основе действия фосфорорганических отравляющих веществ также лежит угнетение фермента холинэстеразы. При этих отравлениях возникают судороги - результат пролонгированной активации ацетилхолинергических синапсов, особенно в вегетативной нервной системе. При большой инактивации ацетилхолинэстеразы и значительном накоплении ацетилхолина синаптическая передача блокируется - развивается синаптическая депрессия и возможна смерть.
− Химическое (фармакологическое) угнетение механизмов обратного захвата медиаторов или продуктов их распада . Во всех подробно изученных синапсах медиатор либо быстро разрушается, либо поглощается из синаптической щели через мембраны клеток. Мембранные транспортные механизмы особенно важны в случае адреналина, норадреналина, ГАМК и глутамата. В ацетилхолинергических синапсах транспортируется не сам ацетилхолин, а продукт его расщепления холин. Удаляемое вещество поступает в пресинаптическое окончание, что снижает потребность в ресинтезе медиатора. Подобно холинэстеразе, такие транспортные механизмы служат мишенями для действия многих важных лекарственных веществ, влияющих на синаптическую передачу.
− Уменьшение количества синаптических рецепторов . Примером подобного нарушения может служить тяжелая миастения (myasthenia gravis) − относительно хорошо изученное глобальное нарушение функции нервно-мышечных синапсов. При этом заболевании тонус и сокращения скелетных мышц ослабевают; например, больные не в состоянии держать открытыми глаза или же с трудом передвигаются. Причина заключается в снижении плотности субсинаптических рецепторов ацетилхолина. Сам медиатор высвобождается в нормальных количествах, однако, связывается лишь с малым их числом; в результате потенциал концевой пластинки может не достигать порогового уровня, необходимого для возбуждения мышцы. Уменьшение количества функциональных ацетилхолиновых рецепторов обусловлено аутоиммунной реакцией: организм больного вырабатывает антитела, разрушающие или сокращающие время жизни собственных ацетилхолиновых рецепторов. При таком состоянии очень хорошо помогают ингибиторы холинэстеразы (амбеноний, неостигмин, пиридостигмин), позволяющие высвобождаемому в синапсах ацетилхолину действовать дольше, чем в норме, вызывая, таким образом, достаточную деполяризацию мембраны во время потенциала концевой пластинки.
Синапсы составляют основу межклеточной коммуникации в нервной системе. В последние годы установлено, что именно синаптическая передача является «слабым звеном» при развитии патологии нервной системы, и ее нарушения лежат в основе патогенеза целого ряда неврологических и психиатрических заболеваний.
В частности, синаптическая патология выявляется практически при всех НДЗ (Garden, La Spada, 2012), причем еще до начала заметной гибели нейронов (Kamenetz et al., 2003; Dupuis, Loeffler, 2009). Дисфункция синапсов играет ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера, что послужило причиной считать ее «синаптической болезнью» (Selkoe, 2002). В ряде работ последних лет установлено, что при НДЗ дисфункция развивается не только в центральных, но и в нервно-мышечных синапсах.
Нами была выявлена выраженная синаптическая дисфункция на уровне нервномышечного соединения, а также другие нарушения нервно-мышечного аппарата в моделях болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза.
Боковой амиотрофический склероз - это НДЗ, которое сопровождается гибелью центральных и периферических мотонейронов, отличается неуклонным прогрессированием и приводит к летальному исходу. Распространенность БАС в мире в среднем составляет 2-5 случаев на 100 тыс. человек в год. При этом в последнее время, отмечены тенденции к росту заболеваемости им во всех возрастных группах. В настоящее время является общепризнанным то, что ключевым фактором патогенеза гибели нейронов при боковом амиотрофическом склерозе является активация апоптоза.
В электрофизиологических экспериментах на диафрагме трансгенных мышей линии B6SJL-Tg(SOD1-G93A)dl1Gur/J с моделью бокового амиотрофического склероза (БАС) на досимптомной стадии заболевания были обнаружены снижение квантового состава и рост времени нарастания потенциала концевой пластинки, снижение интенсивности загрузки FM 1-43 в НО и ускорение его последующей выгрузки, а также увеличение времени рециклирования синаптических везикул в НО в сравнении с мышами дикого типа. Полученные результаты свидетельствуют о значительном нарушении процессов нейросекреции и рециклирования синаптических везикул в синапсе. Кроме того, у трансгенных мышей с моделью БАС были обнаружены выраженные нарушения электрогенеза скелетной мышцы. При помощи спектрофотометрического метода было установлено, что у G93A-мышей как с симптомной, так и досимптомной стадией БАС концентрация H 2 O 2 , одной из ключевых активных форм кислорода, в головном, спинном мозге и исследованной скелетной мышце достоверно не отличается от таковой у мышей дикого типа. Полученные данные расширяют понимание патогенетических механизмов БАС и других нейродегенеративных заболеваний.
В экспериментальных исследованиях было выявлено, что в двух моделях БА на животных ф-амилоидная модель и трансгенные мыши линии B6C3- Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo) происходит нарушение функций периферических возбудимых структур нервно-мышечной системы. Было установлено, что в Р-амилоидной и генетической моделях БА происходит выраженное нарушение функции нервно-мышечного синапса, одним из ключевых механизмов при этом является нарушение параметров рециклирования синаптических везикул в двигательном нервном окончании. В двух моделях БА также происходит нарушение электрогенеза скелетных мышечных волокон, проявляющееся в виде снижения величины мембранного потенциала покоя. Однако механизм нарушений электрогенеза различен - в Р-амилоидной модели (острая модель) происходит выраженное угнетение работы натрий-калиевого насоса и увеличение проницаемости мембраны мышечного волокна для катионов за счет формирования катион-селективных «амилоидных» каналов в плазматической мембране мышечных волокон, а в генетической модели БА (хроническая модель) наблюдается снижение активности и переход на иной (более низкий) стационарный уровень работы № + /К + -АТФазы и, возможно, других ионных насосов мембраны мышечных волокон (Мухамедьяров и др., 2011; Mukhamedyarov et al., 2014). Одним из возможных механизмов нарушения функций скелетных мышечных волокон может быть увеличение продукции активных форм кислорода, в частности перекиси водорода, в данных клетках, что было показано в ходе выполнения исследований.
Есть данные о дисфункции нервно-мышечного синапса в модели болезни Хантингтона - НДЗ, характеризующегося постепенным началом в возрасте 35-50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. В модели болезни Хантингтона на R6/1-трансгенных мышах выявлено увеличение амплитуды и квантового состава потенциалов концевой пластинки при неизменных параметрах спонтанной нейросекреции и отстутствии нарушений в размере и динамике рециклирующего пула синаптических везикул. Кроме того, было обнаружено увеличение экспрессии нескольких синаптических белков, в частности VAMP/синаптобревина и SNAP-25 (Rozas et al., 2011).
Миастения и другие нарушения нервно-мышечной передачи импульса. Часть 2
Л . Г . Энгел (A. G. Engel)
Нарушения нервно-мышечной трансмиссии могут быть генетически унаследованными или приобретенными. Они, как правило, сопровождаются выраженной мышечной слабостью и быстрой утомляемостью при выполнении того или иного мышечного действия. При таких заболеваниях генерация в нервных окончаниях нервных импульсов достаточной амплитуды все же происходит, однако распространяться далее потенциал действия мышечного волокна не может в силу влияния одного или нескольких специфических механизмов.
Миастения
Определение . Миастения (myasthenia gravis ) - это приобретенное аутоиммунное заболевание, характеризующееся недостаточностью ацетилхолиновых рецепторов (АХР) на моторной концевой пластинке нерва. Число ацетилхолиновых (АХ) квантов, высвобождаемых из нервного терминала при возникновении в нем нервного импульса, и вероятность высвобождения АХ по квантам, по-видимому, не изменены, однако число рецепторов, способных захватить этот АХ, уменьшено, в результате чего снижается амплитуда потенциала на конечной нервной пластинке. Ответная реакция на одиночную кванту АХ, высвобождаемого нервным окончанием в покое, что является как бы миниатюрным потенциалом нервного окончания, также снижена. В одних случаях поражаются только глазодвигательные мышцы, в других - заболевание приобретает генерализованный характер. Выраженность симптомов заболевания уменьшается после отдыха или приема антихолинэстеразных препаратов. Циркулирующие в крови антитела к АХР обнаруживаются у 80-90% больных, а иммунные комплексы (IgG и компоненты комплимента), как правило, откладываются на постсинаптической мембране моторной концевой пластинки.
Клинические проявления . Заболевание встречается с частотой от 2 до 5 случаев в год на 1 млн населения, а распространенность его - 13-64 случая на 1 млн. Болеют чаще женщины, чем мужчины (соотношение 6:4). Заболевание может начинаться в любом возрасте, однако женщины, как правило, заболевают в 3-м десятилетии жизни, а мужчины - в 6-7-м десятилетиях. Выраженность симптомов может колебаться ежечасно, ежедневно, еженедельно и т. д. Симптоматика ухудшается при физическом усилии, при экстремальных температурах, под влиянием вирусной или иной инфекции, при менструациях, при эмоциональном возбуждении. Поражение глазодвигательных мышц обычно двустороннее, асимметричное и, как правило, сочетается с птозом или диплопией. Вовлеченность в патологический процесс других мышц, иннервируемых черепными нервами, приводит к потере лицевой мимики, выворачиванию губ, превращению улыбки в подобие гримасы, отвисанию нижней челюсти, носовой регургитации жидкостей, возникновению удушья при приеме пищи и жидкостей, к появлению смазанной, скудной и гнусавой речи. Сверхбыстрая утомляемость мышц конечностей приводит к затруднениям при расчесывании волос, повторном подъеме тех или иных предметов, при подъеме по лестнице, ходьбе или беге. В зависимости от выраженности заболевания может присоединяться одышка при умеренной или легчайшей нагрузке или даже в покое. Эту патологическую мышечную утомляемость можно выявить при простых пробах со счетом: просят больного смотреть вверх, не закрывая глаз в течение 1 мин, при этом громко считают от одного до ста; также в течение 1 мин просят поднять руки до уровня плеч и держать их горизонтально или повторно глубоко сгибать ногу в коленном суставе. Глубокие сухожильные рефлексы нормальные даже в ослабленных мышцах. Примерно у 15% больных отмечают атрофию жевательных, височных, лицевых мышц, мышц языка и реже - других мышц.
Естественное течение болезни. В течение первого месяца после начала заболевания нарушения лишь со стороны глазодвигательных мышц появляются у 40% заболевших, генерализованные нарушения - у 40%, поражение только конечностей - у 10%, в патологический процесс оказывается вовлеченной только бульбарная мускулатура или бульбарная и глазодвигательная - у 10%. По мере прогрессирования заболевания от более легкого к более тяжелому слабость мышц распространяется от глазодвигательных к лицевым мышцам, к нижним бульбарным мышцам, к мышцам туловища и конечностей (последовательность поражения мышц может быть любой). Проксимальные мышцы конечностей поражаются в большей степени, чем дистальные, а в более далеко зашедших стадиях заболевания мышечная слабость приобретает универсальный характер. К концу первого года глазодвигательная мускулатура поражается практически у всех больных. Симптоматика остается только окулярной не более чем у 16% больных. Почти у 90% больных, у которых заболевание приобретает генерализованный характер, это происходит в течение первого года заболевания. Особенно быстро прогрессирует заболевание в течение первых трех лет, и более половины смертей, связанных с заболеванием, приходится именно на этот период. Могут наблюдаться, конечно, и спонтанные ремиссии, но они длятся от нескольких недель до года; более длительные ремиссии очень редки.
У 60% больных с миастенией отмечают гиперплазию тимуса, а у 10-15% больных развивается тимома. У небольшого числа больных с тимомой возникают также миокардит и/или гигантоклеточный миозит. Примерно у 10% больных миастения сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, такими, как гипертиреоз, полимиозит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, пузырчатка, саркоидоз, пернициозная анемия и миастенический синдром Ламберта - Итона.
Клинические типы миастении. Классификация миастений, предложенная Osserman , основана на характере распространения заболевания по телу человека и на степени выраженности симптоматики.
Группа 1 - окулярные симптомы.
Группа 2А - нерезко выраженные генерализованные симптомы.
Группа 2Б - умеренно выраженные генерализованные симптомы.
Группа 3 - острая фульминантная симптоматика.
Группа 4 - поздние резко выраженные симптомы.
Следующая альтернативная классификация соотнесена с тимомой и возрастом, когда началось заболевание:
Тип 1, с тимомой: заболевание обычно резко выражено, титр антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) в крови высок. Связи с полом или с антигенами системы HLA нет.
Тип 2, без тимомы, начало заболевания в возрасте до 40 лет: титр антител к АХР в крови носит промежуточный характер. Среди больных преобладают женщины, отмечена связь с определенными группами системы HLA - HLA - Al ; HLA - B 8 и HLA - DRw 3 (HLA - B 12 - в Японии).
Тип 3, без тимомы, начало заболевания после 40 лет: титр антител к АХР в крови невысок. Среди заболевших преобладают мужчины, повышена связь с группами системы антигенов HLA - HLA - A 3, HLA - B 7 и HLA - DRw 2 (HLA -АЮ - в Японии).
Антитела к поперечно-полосатой мускулатуре обнаруживают в 90,5 и 45% соответственно в типах 1, 2, 3. Связь с другими аутоиммунными заболеваниями наибольшая в типе 3, наименьшая - в типе 1.
Преходящая неонатальная миастения. Циркулирующие антитела к АХР обнаруживают у большинства новорожденных от матерей, страдающих миастенией, но только у 12% из них развивается болезнь. Признаки болезни проявляются уже в первые несколько часов после рождения. Это затруднения с кормлением ребенка, генерализованная мышечная слабость, расстройства дыхания, слабый крик ребенка, слабость лицевой мускулатуры, птоз. Связи между выраженностью заболевания у матери и у ребенка нет. Заболевание вызвано пассивной передачей АХР-антител или адоптивной (путем пассивного восприятия) передачей иммуноцитов от матери к младенцу или, может быть, в результате повреждения АХР у плода материнскими антителами, вызывающими временную ответную реакцию у новорожденного.
Иммунопатогенез. Аутоиммунный характер миастении и патогенетическая роль антител к АХР была установлена целым рядом точных исследований: 1) у животных, иммунизированных АХР, развивался синдром, напоминающий миастению; 2) у большинства больных выявлены циркулирующие АХР-антитела; 3) установлена пассивная передача от человека к мыши с IgG нескольких характерных признаков заболевания; 4) определена локализация иммунных комплексов на постсинаптической мембране; 5) обнаружен благоприятный лечебный эффект плазмафереза. То, что при миастении имеет место недостаточность АХР на концевых пластинках нервов, было установлено ауторадиографическими, ультраструктурными и радиохимическими исследованиями с применением а- бунгаротоксина, молекула которого соединяется с АХР с большой степенью сродства. Эти исследования были предприняты с целью количественной оценки АХР на концевых пластинках нервов. Более того, уменьшение числа АХР в мышцах при миастении коррелирует со снижением амплитуды «миниатюрных потенциалов» с концевых пластинок нервов.
Антитела, связанные с концевыми пластинками АХР, вызывают АХР-недостаточность двумя основными механизмами - разрушением комплемента и путем модуляции. Фиксация комплемента и активация литической фазы комплементарной реакции приводит к фокальной деструкции складок синапса и к потере АХР в синаптическое пространство. Модуляция состоит из ускоренной интернали-зации и деструкции АХР, перекрестно соединенных с антителами. Число АХР уменьшается тогда, когда синтез и проникновение (погружение) в мембрану новых АХР не успевает за потерей АХР. И далее - лизис синаптических складок с помощью комплемента уменьшает поверхность мембраны, в которую могут погрузиться новые АХР, что еще более в последующем увеличивает дефицит АХР как с помощью модуляции, так и посредством комплемента. Некоторые антитела к АХР могут влиять на их функцию за счет блокады связывания ацетилхолина с АХР. Блокирующие антитела составляют лишь небольшую фракцию ото всех АХР-антител.
Тот факт, что миастении часто сопутствует патология тимуса, а также благоприятный эффект удаления последнего, свидетельствует о его участии в патогенезе миастении. Было высказано предположение, что сенсибилизация лимфоцитов к АХР происходит именно в тимусе и что антигенспецифические Т-хелперные клетки соответственно продуцируются и экспортируются из тимуса в другие антителопродуцирующие зоны организма.
Диагностика. Диагностика основывается на характерном анамнезе, данных физикального обследования, антихолинэстеразных тестах и результатах лабораторных исследований (электромиография, серологические тесты и в отдельных случаях микроэлектродные исследования нервно-мышечной передачи in vitro , а также ультраструктурные и цитохимические исследования концевых пластинок).
Антихолинэстеразные тесты. При внутривенном введении эдрофониум (Edrophonium ) действует через несколько секунд, а его эффект продолжается в течение нескольких минут. Его количество, равное 0,1-0,2 мл (раствора 10 мг/мл), вводят внутривенно в течение 15 с. Если ответной реакции не наступает в течение 30 с, то снова вводят 0,8-0,9 мл лекарственного препарата. Чтобы оценить ответную реакцию, необходимо определить степень птоза, величину движений глазным яблоком, силу хватательного движения кистью. Возможны и побочные эффекты: фасцикуляция, резкая гиперемия лица, слезотечение, схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, понос. Больным с сердечно-сосудистой патологией эдрофониум нужно вводить с осторожностью, так как он может вызвать синусовую брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, а иногда и остановку сердца. Купируют эти проявления токсического действия эдрофониума обычно атропином; действие внутримышечно введенного неостигмина (Neostigmine ) в дозе 0,5-1 мг начинается через 30 мин и продолжается почти в течение 2 ч, что позволяет неторопливо оценивать изменения, происходящие в организме.
Электромиография (ЭМГ). При ЭМГ супрамаксимальная стимуляция моторного нерва с частотой от 2 до 3 Гц вызывает у 10% или более обследованных снижение амплитуды вызванного составного потенциала мышечного действия в направлении от первого к пятому раздражению. Тест бывает положительным практически у всех больных с миастенией при условии, что обследованию подвергаются две или более дистальных и две или более проксимальных мышц. Убывание показателей вызывается естественным уменьшением числа квантов нервной энергии, высвобождаемой из нервных окончаний, и сниженной амплитудой потенциалов концевых пластинок, особенно в начале низкочастотной стимуляции. При миастении амплитуда потенциалов концевых пластинок и без того уже уменьшена, что связано с АХР-недостаточностыо, добавочное же ее снижение во время стимуляции вызывает блокаду нервно-мышечной передачи во все возрастающее число концевых пластинок. Трансмиссионный дефект, правда, уменьшается на несколько секунд после 15-30-секундного периода максимального произвольного сокращения, но снова становится существенным несколькими минутами позже. Этот феномен также отражает нормально функционирующие пресинаптические механизмы, которые увеличивают или уменьшают квантовое содержание потенциалов концевых пластинок и, следовательно, обеспечивают безопасный порог нервно-мышечной трансмиссии. Электромиография одиночного мышечного волокна позволяет сравнивать временные параметры потенциалов действия между парой близлежащих мышечных волокон в одной и той же моторной единице. При миастении низкая амплитуда и замедленное время подъема кривой потенциалов концевых пластинок вызывает патологически затяжные интерпотенциальные интервалы и преходящую блокаду генерации потенциалов действия в некоторых мышечных волокнах.
Серологические тесты. Тест на АХР-антитела положительный почти у всех больных с умеренно выраженной и остро протекающей миастенией, у 80% больных с мягкой генерализованной формой, у 50% больных при глазной форме миастении и только у 25% больных в стадии ремиссии. Величина титра этих антител довольно свободно коррелирует с тяжестью заболевания, но если у конкретного больного снижение этого титра более чем на 50% удерживается в течение 14 мес и дольше, то это всегда свидетельствует об устойчивом улучшении его состояния. У больных с миастенией периодически выявляют также и антитела к поперечно-полосатой мускулатуре. Роль последних неизвестна, но их связь с тимомой клинически подтверждается.
Другие диагностические исследования. Методом криостатных срезов на концевых пластинках нервов обнаруживают иммунные комплексы даже в том случае, если циркулирующих АХР-антитела не выявляют. Наиболее удобный и технически легко осуществимый метод подтверждения подозреваемого диагноза - это метод определения локализации С3. До настоящего времени с помощью световой микроскопии не удавалось обнаружить иммунные комплексы на концевых пластинках нервов ни при каких нервно-мышечных заболеваниях, кроме миастении. При электрофизиологических исследованиях in vitro нервно-мышечной трансмиссии можно дифференцировать атипичные случаи миастении, миастенический синдром Ламберта-Итона и некоторые врожденные миастенические синдромы.
Дифференциальный диагноз . В круг дифференциальной диагностики при миастении обычно включают неврастению, окулофарингеальную дистрофию, прогрессирующую экстернальную офтальмоплегию с отсутствием или наличием слабости в других мышцах, иннервируемых черепными нервами или в мышцах конечностей; внутричерепные объемные процессы, сдавливающие краниальные нервы; вызванные лекарственными препаратами миастенические синдромы и другие заболевания, связанные с нарушением нервно-мышечной передачи. Неврастению диагностируют с помощью мышечных тестов и по отсутствию свойственных миастении клинических нарушений и изменений лабораторных показателей. При миопатиях с вовлечением глазодвигательных мышц мышечная слабость обычно стабильная, а не флюктуирующая: диплопия является редким симптомом, а в биоптате мышцы можно выявить четкую морфологическую патологию; при этом фармакологические и лабораторные тесты, подтверждающие миастению, бывают отрицательные. Лекарственные и другие миастенические синдромы рассмотрены в соответствующих разделах.
Лечение . В настоящее время для лечения больных с миастенией применяют ингибиторы холинэстеразы, преднизон (прием через день), азатиоприн, тимэктомию и плазмаферез.
Ингибиторы холинэстеразы эффективны при всех клинических формах миастении.
Пиридостигмина бромид (в одной таблетке 60 мг) действует в течение 3-4 ч, а неостигмина бромид (таблетки по 15 мг) - в течение 2-3 ч. Поскольку пиридостигмина бромид действует дальше и у него меньше побочных мускариноподобных побочных эффектов, чем у неостигмина бромида, то именно его и используют более широко. В течение дня больным дают 1/2-4 таблетки пиридостигмина бромида каждые 4 ч. Пиридостигмина бромид выпускают также и в «долговременных» таблетках по 180 мг для использования в ночное время, а также в виде сиропа для детей и больных, питание которых осуществляют через назогастральный зонд. Если мускариновые побочные эффекты выражены достаточно сильно, назначают атропин по 0,4-0,6 мг перорально 2-3 раза в день. В послеоперационном периоде или очень тяжело больным можно рекомендовать препараты пиридостигмина бромида (доза 1/30 от пероральной дозы) или неостигмина метилсульфата (доза 1/25 от пероральной дозы) для внутримышечных инъекций.
Прогрессирующая слабость мышц, несмотря на использование все возрастающих доз ингибиторов холинэстераз, служит сигналом начала миастенического или холинергического криза. Холинергический криз проявляется такими мускариновыми эффектами, как схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, понос, миоз, повышенное слезоотделение, повышенная бронхиальная секреция, диафорез и брадикардия. Криз является в большей степени миастеническим, чем холинергическим, если мускариновые эффекты не столь очевидны и если после внутривенного введения 2 мг эдрофониума мышечная слабость начинает уменьшаться, а не нарастать. На практике, однако, различить эти два типа кризов довольно трудно и чрезмерная лекарственная терапия, направленная на устранение миастенического криза, превращает его в холинергический. Так что больных с нарастающими расстройствами дыхания, кормления, тазовыми расстройствами и не отвечающих на достаточно высокие дозы антихолинэстеразных препаратов необходимо перевести на режим безлекарственного лечения. Им следует произвести трахеальную интубацию или трахеостомию, дыхание поддерживать с помощью респиратора, а питание - внутривенным введением питательных смесей. Через несколько дней рефрактерность к лекарственным препаратам обычно исчезает.
Больных с генерализованной формой заболевания, не отвечающих адекватно на умеренные дозы антихолинэстеразных препаратов, лечить необходимо иначе. Так, тимэктомия увеличивает частоту наступления ремиссий и облегчает симптомы миастении. И хотя не проведено корреляционных клинических исследований влияния тимэктомии на течение миастении в зависимости от возраста, пола и тяжести заболевания, принято считать, что наиболее эффективно удаление вилочковой железы у молодых женщин с гиперплазированной железой и высокими титрами антител в крови. Тимома является абсолютным показанием для тимэктомии, так как эта опухоль локально довольно инвазивна. При рентгенографии грудной клетки в сочетании с послойной томографией можно выявить большинство случаев тимомы. КТ средостения считается высокочувствительным скринирующим тестом в этом отношении, но иногда могут быть получены ложноположительные результаты.
Прием преднизона через день часто позволяет добиться ремиссии или существенно улучшает состояние более чем у 50% больных. Лечение это можно считать довольно безопасным при условии соблюдения предосторожностей, предписываемых всем больным, получающим кортикостероиды. При средней дозе преднизона 70 мг через день состояние больного начинает улучшаться примерно через пять месяцев после начала лечения. После того как состояние больного достигает определенного плато, дозу преднизона нужно снижать в течение нескольких месяцев, чтобы определить величину минимальной поддерживающей дозы. Азатиоприн в дозах 150-200 мг в день также вызывает ремиссии и значительно улучшает состояние более чем у 50% больных, однако некоторые из них одновременно получали преднизон или перенесли тимэктомию. При лечении азатиоприном состояние больных улучшается примерно через 3 мес. Для выявления частоты побочных эффектов такого лечения (панцитопения, лейкопения, тяжелые инфекции, гепатоцеллюлярное повреждение печени) соответствующие наблюдения должны быть продолжены.
Плазмаферез показан при резко выраженных генерализованных или фульминантных формах миастении, рефрактерных к другим видам лечения. Обмен в течение дня двух литров плазмы уже через несколько дней приводит к объективному улучшению состояния больного и снижает в крови титр АХР-антител. Однако плазмаферез сам по себе не вызывает долговременной защиты организма по сравнению с лечением только иммунодепрессантами.
T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского
1. Пресинаптические нарушения . Рассматриваются только избранные расстройства. Миастенический синдром Итона-Ламберта (Eaton-Lambert), имеющий более скрытые проявления, в настоящем разделе не обсуждается.
Ботулизм вызывается токсином, продуцируемым Clostridium botulinum. Это заболевание часто проявляется слабостью глазных мышц с последующей дизартрией, слабостью дыхательных мышц и мышц конечностей. Этот диагноз может быть подтвержден сведениями о приеме инфицированных пищевых продуктов. Нарастание ответов наблюдается при ритмической стимуляции нервов высокой частотой. Проводимость нервов обычно не изменена. Интоксикация чаще всего развивается у тех младенцев и маленьких детей, чей желудочно-кишечный тракт мог быть колонизирован С. botulinum,
Клещевой паралич является редким заболеванием, вызываемым Dermacentor andersonL Неврологические расстройства начинаются с затруднений ходьбы и нарушений равновесия, затем обнаруживаются восходящий вялый паралич и арефлексия. Могут быть заинтересованы глазные и бульбарные мышцы. ЭМГ выявляет снижение амплитуды мышечных потенциалов действия и нарастание ответов на стимуляцию высокой частоты, особенно в острой стадии. Может наблюдаться некоторое замедление проведения импульсов по двигательным и сенсорным нервам. Рекомендуется тщательный осмотр волосистой части головы и лобковой области для обнаружения возбудителя.
Отравление органическими фосфатами вызывает слабость преимущественно проксимальных отделов мускулатуры ног. Может наблюдаться быстрая утомляемость и слабость экстраокулярных и бульбарных мышц. Часто присутствуют мускари-новые симптомы (миоз, усиление саливации, генерализованные фасцикуляции). ЭМГ обычно нормальная. Ритмическая стимуляция нервов может выявить увеличение ответов при высокой частоте стимуляции.
Медикаментозная миастения . Некоторые медикаменты оказывают побочное действие на нервно-мышечную передачу. Слабость обычно возникает в мускулатуре проксимальных отделов конечностей в большей степени, чем в окулярных или бульбарных мышцах. Медикаментозно-обусловленная миастения может возникать при приеме канамицина, гентамицина, прокаинамида, примидона, гидантоинов.
2. Постсинаптические нарушения : миастения. У взрослых людей миастения с аутоиммунными нарушениями обычно начинается с непостоянной и асимметричной слабости экстраокулярных мышц и мышц век, а затем проявляется слабостью бульбарных мышц и мышц конечностей. Обычно клинические проявления одно- или двусторонние и включают птоз, дизартрию, дисфагию, слабость проксимальных отделов мускулатуры, дисфункцию дыхательных мышц. При повторении движений также наблюдается утомляемость мышц. Мышечный тонус, объем мышц, рефлексы, чувствительная сфера без отклонений. Диагноз основывается на результатах клинического обследования, результатах теста с эдрофонием (тензилоном), ЭМГ одиночных волокон, ритмической стимуляции и определения антител к рецепторам сывороточного ацетилхолина.
Первичные миопатии
1. Полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ) . Острые воспалительные миопатии обычно начинаются с симметричной слабости в проксимальной мускулатуре, включая мышцы плечевого и бедренного поясов. Тонус и объем мышц, рефлексы мышечного натяжения в норме. Чувствительные расстройства отсутствуют. Полимиозит обычно протекает без болей. Если типичные кожные поражения (эритематозная сыпь в периорбитальных областях, области лба или грудной клетки и особенно эритематозная сыпь над суставами и на разгибательных поверхностях) наблюдаются в сочетании со слабостью, следует рассматривать возможность развития дерматомиозита. Сывороточная креатинкиназа, альдолаза, лактатдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза часто повышены. СОЭ обычно высокая. СПНВ и амплитуды потенциалов нормальные. Игольчатая ЭМГ обнаруживает увеличение количества спонтанных потенциалов, таких как фибрилляции, положительные острые волны, высокочастотные разряды, малые полифазные непродолжительные низкоамплитудные потенциалы моторных единиц. Мышечная биопсия выявляет воспалительные изменения, распространяющиеся на перимизиум и эндомизиум, сочетающиеся с некрозом мышечных волокон и регенерацией мышечных волокон различной степени.
3. Острая токсическая миопатия . Острая алкогольная миопатия проявляется генерализованной симметричной слабостью. Гипермагниемия также вызывает острую генерализованную слабость, особенно у пациентов, страдающих алкоголизмом и получающих избыток магния с пищей. Амиодарон и L-триптофан могут вызывать острую миопатию. L-триптофан может быть причиной миалгии, слабости и эозинофилии.
4. Острый периодический паралич - это группа первичных мышечных заболеваний, которые связаны с нормальным (нормокалиемический вариант), повышенным (гиперкалиемический вариант) или низким уровнем калия (гипокалиемический вариант). Гиперкалиемический периодический паралич часто возникает на фоне напряжения или богатого углеводами питания после интенсивных нагрузок. Гиперкалиемический периодический паралич проявляется генерализованной слабостью при сохранности функций черепных нервов и дыхательных мышц. Во время приступов рефлексы мышечного натяжения отсутствуют. Диагноз можно заподозрить при наличии указаний на перемежающуюся слабость, вызываемую нагрузкой или богатой углеводами диетой, семейный анамнез, и отклонения содержания сывороточного калия в момент приступа. ЭМГ во время приступа нарушений может не выявить. Мышечная биопсия обнаруживает вакуолярную миопатию, особенно при получении препаратов в момент приступа. При подозрительных случаях с нормальным уровнем калия провокационные тесты могут вызывать развитие приступа.
5. Острая стероидная тетраплегическая миопатия часто наблюдается у пациентов, которым при астматическом статусе назначают высокие дозы стероидов и препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. После купирования астматического статуса пациенты испытывают слабость и нуждаются в механической вентиляции легких. ЭМГ обнаруживает признаки нейрогенных и миопатических нарушений. Проведение импульсов по нервным волокнам не страдает. Мышечная биопсия с электронной микроскопией обычно обнаруживает утрату миозиновых филаментов.
Диагностика.
Диагноз строится на выявлении мышечной слабости и определении вовлечения верхнего или нижнего мотонейронов. После исключения поражения верхнего мотонейрона необходимо определение уровня поражения нижнего мотонейрона в соответствии с алгоритмом, представленным на рисунке. Часто требуются лабораторные исследования. Наиболее информативным тестом является ЭМГ. Для подтверждения/исключения ПМ/ДМ рекомендуется биопсия мышц. При невропатиях на фоне васкулита показана биопсия нервов.
Консультации специалистов.
Пациенты с острой слабостью нервно-мышечного типа нуждаются в госпитализации, особенно при острых параличах и подозрении на синдром Гийена-Барре. При вовлечении бульбарных и дыхательных мышц пациенты нуждаются в переводе в палату интенсивной терапии. Пациенты с другими нервно-мышечными заболеваниями могут обследоваться и лечиться в амбулаторных условиях. В большинстве случаев помощь может быть оказана врачом общей практики, однако для уточнения диагноза требуется консультация невролога.
